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腸内細菌と宿主とのクロストーク

腸内細菌と宿主とのクロストーク

 腸内細菌が私たちと会話をしている。そんなはずはないと思われる方もいらっしゃるかと思います。しかし、腸内細菌は私たちや広く動物を宿主として腸内で共生しています。そして共生させている宿主が健康でいるためには、この腸内細菌の力を借りなければならないことが明らかになりつつあります。この密接な連携は、まるで会話をしているようであるとして、「クロストーク」ともよばれています。このクロストークについて、広く基礎的な研究も参考にして紹介したいと思います。

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〈話し手〉 上野川 修一 Shuichi Kaminogawa(東京大学名誉教授)

 腸内細菌が私たちと会話をしている。そんなはずはないと思われる方もいらっしゃるかと思います。しかし、腸内細菌は私たちや広く動物を宿主として腸内で共生しています。そして共生させている宿主が健康でいるためには、この腸内細菌の力を借りなければならないことが明らかになりつつあります。この密接な連携は、まるで会話をしているようであるとして、「クロストーク」ともよばれています。このクロストークについて、広く基礎的な研究も参考にして紹介したいと思います。
 今回は、腸内細菌や腸管免疫の研究を長年続けられている上野川修一先生にお話しいただきました。

腸の役割

 腸は小腸と大腸に大別されます。ヒトの場合、小腸は直径が約3cm、長さが5~6mほどで、食べたものを消化吸収する機能を担っています。特徴的なのは、「絨毛じゅうもう」とよばれる突起を持つことで、表面積を広げることで消化吸収の効率を高めています。その表面積はテニスコート1.5面分ともいわれています。口から摂取した食べ物(栄養素)は小腸から吸収され、体の各器官を作っている細胞を構成する材料や、エネルギー源になります。また小腸は、鼻や口を介して侵入してくる病原性細菌などの異物にさらされるため、体の中で多くの“敵”と遭遇する場所です。そのため、体のなかでもっとも大きな免疫機構を持っています。
 一方、ヒトの大腸の直径は5~8cm、長さは約1.5mです。基本的な機能は水分の吸収と便の排泄ですが、小腸で吸収されずに残った栄養分を取り込む役割も担っています。そして大腸の大きな特徴は、腸内細菌が共生している点です。腸内細菌のほとんどがこの大腸で生息しています。多くの腸内細菌は嫌気性細菌であり、酸素があると生きていけません。幸い大腸のなかにはほとんど酸素がないため、腸内細菌は生きていきやすいのです。

腸は体最大の免疫器官

 前述のとおり、小腸は体のなかでもっとも大きな免疫器官であり、体全体の免疫細胞の約60~70%が小腸に集まっているといわれています。ここで紹介する内容はヒトを含めた宿主での基礎的な研究で明らかにされています。
 この小腸の免疫系の中心はT細胞、B細胞、抗原提示細胞などが集まっている「パイエル板」と呼ばれる組織です1,2)図1)。パイエル板とは、絨毛がない平らな免疫組織で、病原菌などの抗原を取り込む場所です。その取り込み口はM細胞と呼ばれ、病原体を取り込むとその情報はさらに抗原提示細胞に取り込まれヘルパーT細胞に"抗原"として提示されます(図1)。すると、ヘルパーT細胞から情報を受け取ったB細胞が抗体産生細胞に分化して、IgAを産生します(図1)。このIgAによって病原体が中和・無毒化されるのが免疫のしくみです。IgAを産生する免疫細胞は、腸のみならず、目、鼻、口、母乳など防衛の最前線である全身の粘膜まで運ばれ、そこでIgAを産生して病原菌を無毒化します。
 大腸の免疫系についてはまだ謎が多いのですが、大腸には腸内細菌が多く存在することで、病原菌などのよそ者を侵入させないという効果があるのではないかと考えられています。さらに大腸の内壁は小腸のものより厚いムチンと呼ばれる粘液物質で覆われています。この粘液物質には、小腸で除去できなかった異物の体内への侵入を防ぐ役割を果たしている、つまり、小腸と大腸の2段階で防御していると考えています。
 しかし一方で、良い働きをする腸内細菌はヒトにとって異物でありながら、免疫系により排除されません。なぜ排除されないのかについては大変興味が持たれます。

図1 小腸の免疫系の図解

(Hachimura S, et al.2)を改変)

宿主と細菌の不思議な関係

 腸内に生息する腸内細菌は多くの働きはまだ十分に解明されていません。ただ、ヒトやその他の宿主にとって良い働きをする細菌は少なからず明らかにされています。
 例えば、食物繊維は人にとって非常に消化しにくいものですが、腸内の良い働きをする細菌の多くは食物繊維を消化する酵素を豊富に持っており、食物繊維を発酵させることで糖や短鎖脂肪酸(酢酸、乳酸、プロピオン酸、酪酸)に分解してくれます。つまり、難消化性成分を分解することで腸管の消化吸収を助けてくれる働きがあります。
 また、母親のお腹のなかにいる胎児は無菌状態ですが、産道を通る時や授乳時等に腸内細菌を獲得するといわれています。これまでの研究で、この腸内細菌の獲得が免疫の働きの活性化に役立っていることがわかっています3)。さらに内分泌系4)、神経系5)を制御するほか、脳の発達や行動にも関与することが明らかにされつつあります6)
 微生物(嫌気性細菌)は地球上に酸素が少ない時代に発生しています。そのため腸内細菌もかつては外界で生息していたようです。しかし、シアノバクテリアなどの光合成をする細菌が出現すると地球上に酸素が増えて棲みにくくなり、酸素が少ない動物の腸内に生息するようになったと考えられています。
 そもそも動物は口などから外来異物が入ってきたときに、それが栄養となるタンパク質などのように良い働きをするものと認識すると免疫による防御機構が働かないようになっています。この機能は経口免疫寛容と呼ばれます。例えば、食べ物やそれに含まれる栄養素は異物ですが、それを排除しているとわれわれは生きていけないので免疫寛容が働くわけです。同じように長い歴史のなかで、われわれは腸内細菌は良い働きをするものと認識し、病原性細菌とは区別して腸のなかに生息させてきたと考えられています。
 つまり、宿主は腸内細菌にすみかと餌を与え、腸内細菌はわれわれが生きるための助けになっているという、いわば共生関係にあるといえます。さらにこの共生関係は、宿主と腸内細菌がまるでお互いに会話をしている(クロストークしている)かのようです。

図2 腸の免疫系は危険なものだけを攻撃する

腸内細菌の働き

 私たちの腸内には100兆個、1,000種の細菌が棲んでいるといわれています。これら腸内細菌の多くは免疫系や内分泌系や神経系とクロストークすることが知られています。腸内細菌にはこのような体に対する働きを通じて、体を正常に維持する働きがあるとされています。
 例えば免疫の働きが低下した場合、これを元に戻したり、また、体に悪い影響を与えるアレルギーなどの過敏な炎症反応が起こらないようにしてくれていると考えられています。このような私たちにとって良い働きをしてくれている腸内細菌が知られています。これらの細菌は菌体成分そのもので、体の細胞を活性化することによって、体を健康に保つ働きをしています。あるいは、私たちが消化できない食物繊維を取り込み、これを代謝して酢酸や乳酸、そして酪酸などを作り出し、これらの物質が体の働きを正常になるようにしていると考えられています。
 ビフィズス菌の場合、アレルギー患者にビフィズス菌が少ないところから、ビフィズス菌はアレルギー反応と抑制的に働いていると考えられています7)。ビフィズス菌の出す酢酸は、病原性細菌の腸内での感染を防ぐと報告されています8)
 乳酸菌については経口的に投与された場合、抗アレルギー作用を示したとの報告があります9)。そしてこの点については、現在も広い角度から研究が続けられています。
 最近では、腸内細菌のなかの酪酸を作り出すものに興味が持たれ、免疫調整物質であるインターロイキン10を誘導したり10)、制御性T細胞を誘導することが報告されています11)
 このような細菌の働きは、抗アレルギー、抗炎症反応の基本的な反応となると考えられています。

プロバイオティクスとプレバイオティクス

 前述したように腸内細菌の良い働きに注目し、それを利用しようとするのがプロバイオティクスやプレバイオティクスです。
 プロバイオティクスとは良い働きをする細菌のこととされています。一方、プレバイオティクスとは食物繊維やオリゴ糖類などの良い働きをする腸内細菌の餌になるものです。
 例えば食物繊維を含む食品として、大麦、さつまいも、大豆、ごぼう、大根、キウイフルーツ、干しいも、ひじき、わかめ、寒天などがあげられます。オリゴ糖を含む食品として、きなこ、ごぼう、タマネギ、ハチミツなどがあげられます。

 様々な腸内細菌が集まって生息している状態を腸内細菌叢と呼びますが、不規則な生活習慣や抗生物質の服用など、何らかの理由で良い働きをする細菌が減ると、日ごろの腸内細菌叢のバランスが崩れることがあります。この状態をディスバイオシス(disbiosis)といい、健康に悪影響を与え、様々な疾患の原因になりうると考えられています12,13)
 そこで、ディスバイオシスを改善するためには良い働きをする細菌を増やしてあげることが望まれますが、プロバイオティクスやプレバイオティクスを摂取することは、元々生息している良い働きをする細菌に力を与えて元気にする方法の一つと考えられています。

腸内細菌叢を良い状態に保つために

 腸内細菌の状態を正常に保つために大事なことは、まず宿主が健康であることが重要です。糖質、脂質、タンパク質、ビタミン、ミネラルを中心に栄養のバランスをよく摂ることだと思います。どれかが不足すると腸内細菌叢のバランスが崩れる可能性がありますし、ディスバイオシスをきたせば病気になるリスクが高まります。ですから3度の食事の内容を毎日工夫して、バランスの良い食生活を基本にし、ご飯や麺類、パン、野菜や果実、乳・卵・肉・魚介類などをまんべんなく食べることが大切です。その上で、必要に応じてプロバイオティクスとプレバイオティクスを摂取すれば、腸内細菌叢を良い状態に保つための方法となるのではないかと思います。腸内細菌との良好なクロストークが全身の健康につながります。

【参考文献】

1)Mowat AM, et al.: Nat Rev Immunol. 14(10): 667-685, 2014

2)Hachimura S, et al.: Biosci. Biotechnol. Biochem., 82: 584-599, 2018

3)Hooper LV, et al.: Science. 336(6086): 1268-1273, 2012

4)Neuman H, et al.: FEMS Microbiol Rev. 39(4): 509-521, 2015

5)Sudo N, et al.: J Physiol. 558(Pt 1): 263-275, 2004

6)Diaz Heijtz R, et al.: Proc Natl Acad Sci U S A. 108(7): 3047-3052, 2011

7)Björkstén B, et al.: J Allergy Clin Immunol. 108(4): 516-520, 2001

8)Fukuda S, et al.: Nature. 469(7331): 543-547, 2011

9)Kalliomäki M, et al.: Lancet. 357(9262): 1076-1079, 2001

10)Hayashi A, et al.: Cell Host Microbe. 13(6): 711-722, 2013

11)Furusawa Y, et al.: Nature. 504(7480): 446-450, 2013

12)Clemente JC, et al.: Cell. 148(6): 1258-1270, 2012

13)Gilbert JA, et al.: Nat Med. 24(4): 392-400, 2018

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